大河报·豫视频记者 孙凯杰

【引言】

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1月8日，2022年国家医保药品目录谈判工作正式结束，公开资料显示，颇受关注的辉瑞公司新冠病毒治疗药物Paxlovid因报价过高，谈判并未成功。

自2022年2月获批进入中国以来，Paxlovid始终与争论绑定出现，有人说它是“新冠口服药之光”，是人类对抗新冠病毒的里程碑；也有人说，它是被吹捧起来的“辉瑞神药”，带货它的人都是“买办”、“卖国贼”。然而，对于Paxlovid的事实描述，却逐渐淹没在舆论之中。这款药是否有用？进入医保失败，对辉瑞公司和中国新冠患者来说，到底意味着什么？

【1890元的Paxlovid一药难求，“黑市”价格已被炒至近10倍】

在疫情管控政策调整后的第一个冬天，很多人还没来得及了解什么是新冠口服药，就提前一步感染了新冠病毒。虽然在国内目前流行的BA.5.2、BF.7毒株下，大多数人都是轻症和无症状患者，但因为我国庞大的人口基数，仍有许多重症人群需要住院治疗，症状甚至危及生命。

图片来源：新华社

在大多数地区感染的高峰时期，已经上市、允许被患者使用的新冠口服药只有两款：美国辉瑞公司的Paxlovid、中国真实生物公司的阿兹夫定片。（注：在1月6日发布的新冠病毒第十版诊疗方案中，美国默沙东公司的莫诺拉韦胶囊也被添加进了口服药中，但因为刚刚上市，其还未开始大规模配送使用。）

2022年12月底，社交媒体上陆续有网友分享出家人住院治疗新冠的经历，不少人表示，在医院内部，阿兹夫定已遭遇了缺货潮，原本定价350元（1月11日已调整为270元）的药品已经供不应求，很多人要找“黄牛”购买。一张在网络上流传的截图显示，一名“黄牛”1月1日时售卖阿兹夫定的价格为380元，1月5日就已涨价至460元。

美国辉瑞公司研制的新冠病毒口服药Paxlovid

而相较于产能稳定的国产药阿兹夫定，完全依赖进口的Paxlovid，缺货现象则更为严重。Paxlovid在国内最初的定价为2300元，后降至1890元。在2022年12月初时，曾有网络平台开启了售卖，那时如果手速够快，还能以原价买下一盒。

然而，随着全国各地新冠感染的快速增加，Paxlovid已经很难从常规渠道购买到，“黄牛”的售卖价格则涨到了1.5万元。甚至连印度的仿制药的价格都翻了几倍，且一药难求。在这样的背景下，许多假冒药品也出现在了市场之中。

由印度生产的口服新冠仿制药Primovir

根据英国《金融时报》报道，Paxlovid甚至成为了一线城市精英名流阶层中，广受欢迎的礼物，以往拜年送礼，要送烟送酒，如今要送药了。

市场的乱象也引发了社交媒体的广泛热议，高昂的价格、敏感的身份，都让许多网友表示了对于Paxlovid的质疑。根据媒体报道，北京、上海均已将Paxlovid运用于社区治疗，及早防止患者病情加重。那么，Paxlovid到底有没有用？有多大用？

【Paxlovid的前世今生：来源于非典，成药于新冠】

Paxlovid在药监局批准的官方名称为“奈玛特韦-利托那韦片”，每盒中含有20片奈玛特韦片和10片利托那韦片。患者在依据处方服药时，每次需要服用2片奈玛特韦片和1片利托那韦片，这个剂量也会根据患者的症状进行调整，整个疗程要持续5天。

奈玛特韦（Nirmatrelvir）的前身，是辉瑞公司在2003年为了应对非典疫情肆虐，研发出的一款候选药物，其分子名为PF-00835231。但由于非典得到了有效控制，该研究也就此停止。

2020年初，新冠疫情在全球暴发后，辉瑞公司发现，新冠病毒和非典病毒的主要蛋白水解酶（Mpro）的高达96%的相似性，于是，他们将这个尘封了多年的项目重新启动。最终，PF-00835231才变成了今天的奈玛特韦。

Paxlovid的药片包装，2片奈玛特韦和1片利托那韦为一组

2021年12月22日，美国食品药品监督管理局 (FDA) 发布了口服抗病毒药物Paxlovid的紧急使用授权 (EUA)。

2022年2月12日，国家药监局根据《药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准Paxlovid进口注册。

2022年3月初，进口到中国的第一批Paxlovid就被投入到了吉林省的抗疫一线。3月15日，Paxlovid被写入第九版新冠病毒肺炎诊疗方案。

【Paxlovid真的是特效药吗？它的原理是什么？】

新冠病毒问世已有3年多，科学家们并未研制出所谓的“特效药”，而目前在各国所广泛使用的口服药，则都是以“抑制病毒合成”为主要方式，进行前期的病毒阻断，用以防止高危人群的确诊症状加重。

在2020年重新启动PF-00835231的项目后，经过多次改进，辉瑞公司成功研制出了可以口服的奈玛特韦。而利托那韦（Ritonavir）则并非新药，其本身是代谢酶CYP-3A4的抑制剂，在过去，它曾出现在艾滋病患者使用药物的成分中。

在2020年武汉疫情暴发初期，有医学工作者表示，一款用于艾滋病患者的抗病毒药物“克力芝”，能够有效抑制新冠病毒，在当时科学研究一片空白的环境下，不少艾滋病患者纷纷献出爱心，为彼时武汉的新冠患者们无私送药。而“克力芝”的成分，就是洛匹那韦和利托那韦。

武汉疫情期间，艾滋病患者向新冠患者免费捐赠含有利托那韦成分的“克力芝”

通俗来讲，Paxlovid的基本原理就是：奈玛特韦的抑制作用，能够有效阻止病毒复制。不过，奈玛特韦容易被肝脏中的肝药酶CYP-3A4快速代谢降解，导致体内快速失去药效活性，这时配合利托那韦，就可以抑制奈玛特韦的代谢，从而提高奈玛特韦的疗效，延长作用时间。

简而言之，Paxlovid并非我们想象中的“特效药”，而它最主要的功效，是在新冠病毒侵入人体的早期，抑制病毒的复制，减轻免疫系统的压力，使轻症患者尽可能地保持轻症，避免其转为重症。

基于其治疗的逻辑，Paxlovid也被建议，需要在患者产生症状的5天内服用，否则效果将大打折扣。

【“美国因新冠死亡超过100万，美国人的药可信吗？”】

自Paxlovid问世至今，社交媒体对于它最大的争议，便是“美国因新冠病毒死亡的人数超过100万，我们还能相信美国的药吗？”

2022年初，国内的医生们曾对Paxlovid做了一次临床试验，试验纳入了来自全球不同地区的患者，结果发表在了著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上。数据显示，在2246例新冠患者中，使用了Paxlovid，其病症使进展为重症的风险降低了89%。

关于Paxlovid的临床研究，于2022年4月由国内医生发布于《新英格兰医学杂志》

2022年7月14日，上海交通大学医学院附属仁济医院在国际权威医学期刊《柳叶刀：感染病学》（国际顶尖医学期刊《柳叶刀》的子刊）发表研究，针对2022年4月至5月上海疫情期间，收治于仁济医院南院区的114名的新冠病毒感染患者，让他们接受Paxlovid的治疗。这些患者的平均年龄为65岁，79%的患者存在合并症，疫苗接种率为26.5%。研究指出，与延迟使用Paxlovid治疗的患者相比，在诊断后5天之内，就开始使用Paxlovid的免疫抑制患者，平均的病毒清除时间，可以提早约6天。

不过，这两次来自国内专家的研究，样本量并不多，数据也存在一定局限性。得益于2022年以来全球的广泛使用，Paxlovid也拥有了来自真实世界的更多统计数据。

自2020年初以来，美国的抗疫政策饱受诟病，也造成了全球最多的死亡案例：在2022年5月达到了100万人。根据美国疾控中心的统计数据来看，从2022年开始，随着疫苗加强针的接种、Paxlovid的大规模应用，虽然美国的新增确诊病例仍一波接一波地增加，但是新增死亡病例的速度出现了下滑。

但是，美国疾控中心也提到，新增死亡病例数据的下滑，与奥密克戎的致死率变低，也存在很大关系。自2021年末奥密克戎毒株成为全球流行毒株后，世界各地区的新冠死亡率均出现了不同程度的下降。

2022年11月22日，美国疾控中心发布了一份报告，挑选了约70万名在2022年4月-8月期间，美国18岁以上的新冠患者，进行了Paxlovid的治疗对比。在70万名患者中，有近20万人接受了Paxlovid的治疗，研究结果显示，他们在确诊新冠后30天内的住院率，比未服用Paxlovid的人群低51%。这是迄今为止，Paxlovid在真实世界中数据规模最为庞大的调研，足以证明它的确有一定疗效。

据凤凰卫视报道，北京朝阳医院的一线医生在接受采访时表示，“Paxlovid在降低住院或病死的风险方面效果明显，但也有复杂的使用禁忌，所以一定要提醒大家，这个药不要轻易用，尤其是对于一些有合并症或者有基础疾病的人。在大家讨论Paxlovid能否纳入医保的同时，更重要的问题始终是如何保障民众能用上明确有效的新冠治疗药物。”

图片来源：新华社

从众多文献和数据来看，Paxlovid并非一些人所鼓吹的“神药”，而且，它还存在着多项用药禁忌和不良反应，而像孕妇、肝功能损坏者、肾功能损坏者，以及一些有着严重基础病的患者，也严禁使用。但是，Paxlovid也绝不至于要被唾弃和嘲讽，尤其是对于65岁以上的高龄感染者，Paxlovid的确能够给他们带来一点最后的希望。它虽然不能实现人们理想中的“杀死病毒”，但也已经是全球所有新冠口服药中，最有效的一款。

【售价1890元的药，没进入医保意味着什么？】

1月8日，2022年国家医保药品目录谈判工作正式结束，Paxlovid因报价过高，谈判并未成功。

这则消息一出，瞬间引发了民间众多议论。由于国家医疗保障局和辉瑞公司都并未公开透露谈判的细节，我们无法去猜测具体的“砍价”过程，结果已定，只能根据现状分析事实。

首先要明确的一点是：Paxlovid虽未能通过谈判正式纳入医疗目录，但是，根据《关于实施“乙类乙管” 后优化新型冠状病毒感染惠者治疗费用医疗保障相关政第的通知》要求，《新型冠状病毒感染治疗方案（试行第十版)》中的所有治疗性药物（包含Paxlovid)，医保都将临时性支付至2023年3月31日。在此期问，新冠病毒感染的参保惠者使用这些药品均可享受医保报销。也就是说，患者在治疗时，如果经过处方顺利拿到Paxlovid，只需自费支付189元，其余部分均由医保报销。

针对Paxlovid，辉瑞目前在中国的定价算高还是低？

据公开报道，Paxlovid在美国的售价折合人民币约3688元/盒、欧盟约4200-4800元/盒、澳大利亚约5473元/盒（均为政府采购价，并非民众实际购买价格），均高于在中国的售价。

从辉瑞公司的立场来讲，如果把Paxlovid在中国的售价降得太低，也许会导致全球市场收入的失衡。美国政府曾和辉瑞达成过这样的协议：如果Paxlovid在瑞士、德国、英国等7个发达国家的采购价格比美国更低，辉瑞就必须把美国的售价同步降低，而且还要向美国政府退差价。

此前，辉瑞公司还曾宣布，将允许世界各国的厂商生产仿制药，销往全球95个中低收入国家。虽然中国仍是发展中国家，但在辉瑞公司看来，中国并不在中低收入国家之列，因此，他们并未允许经销商在中国销售仿制药。

1月9日，辉瑞CEO艾伯乐表示：中国所要求的价格低于辉瑞向大多数中低收入国家的开价，“中国是世界上第二大经济体，我认为他们付的价格不应该低于萨尔瓦多。”

辉瑞公司CEO艾伯乐

当然，这只是艾伯乐的单方面说法，并不能完全站得住脚。据了解，目前印度生产的一款仿制药Primovir，在民间代购口中的售价低于1000元。参考仿制药的价格，我们也许能够联想到国家医疗保障局的心理预期。

不过，目前需要使用Paxlovid的患者遇到的最大问题，并不是价格贵不贵、进不进医保，而是“买不到药”。

【因为产能有限，所以买不到药】

记者了解到，全国多地的新冠住院患者，都遇到了“买药难”的问题，有些医院甚至表示“医院也拿不到货，你如果自己有渠道，就自己买来，我们给你开处方。”

在供不应求的背景下，“黄牛”也应运而生，他们通过海外等各种渠道，在“地下”售卖Paxlovid，最高价甚至达到了1.5万元。目前国内大规模铺货的两款新冠口服药，Paxlovid和阿兹夫定，均存在不同程度的副作用与用药禁忌，一些患者无法使用阿兹夫定，同时也难以买到Paxlovid，医院和患者家属，对此也无能为力。

Paxlovid和阿兹夫定

一名医护人员向记者透露，众多高龄新冠患者的家属，对于Paxlovid的价格高低并不敏感，“ICU和临床治疗的价格比起买药贵得多，大家还是为了早期介入，让老人尽量轻地度过感染期。”

1月9日，河南省公布了全省新冠病毒感染数据，感染率为89.0%，这意味着，仅河南一个省，就有8700万人在近期感染了新冠病毒。

其中，高风险人群达到了100.79万人，这些人，可能都会成为新冠口服药的潜在使用者。放眼全国，Paxlovid的供不应求也能够理解了。

前文已经赘述过，Paxlovid是由奈玛特韦和利托那韦两种药物组合而来。作为一款老药，利托那韦的生产并不算难题。歌礼制药，是国内唯一获得授权生产利托那韦的厂商，他们在公开报告中曾表示过，已经将利托那韦口服片年产能进一步扩大至约5.3亿片，以满足国内和全球日益增长的潜在需求。

而Paxlovid缺货的源头，则是出在了奈玛特韦身上。作为一款新药，奈玛特韦的生产流程有十几个环节，分布在全球的10多个国家和地区。辉瑞公司的药物设计主管夏洛特·阿勒顿接受采访时表示，Paxlovid需要一些化学反应，需要数天才能在受控温度和压力下进行，平均生产时间要达到7个月。到2022年底，辉瑞一共也只能生产1.2亿个疗程的Paxlovid。

1月9日，艾伯乐宣布，将在2023年上半年开始与中国药企华海药业合作，在中国生产Paxlovid。华海药业公开报告显示，根据协议约定，辉瑞将提供奈玛特韦原料药与利托那韦制剂，华海药业负责奈玛特韦制剂生产，并完成组合包装。

另外，根据果壳硬科技整理，奈玛特韦的生产需要的大规模的金属钠，而全球金属钠的产能是有限的，此外，奈玛特韦的部分关键原料也存在一些生产难点，这些因素都会将生产周期拉长。

【Paxlovid的更多同类药品，正在陆续出现】

目前，全世界有众多医药企业，都在研发新冠病毒的口服药，部分产品已经在一些国家上市。目前，除了Paxlovid以外，美国默沙东公司的莫诺拉韦胶囊（Molnupiravir）、中国真实生物的阿兹夫定片已经在国内获批上市；

美国默沙东公司研制的新冠口服药莫诺拉韦胶囊

日本盐野义公司的恩赛特韦（Ensitrelvir）已经在日本上市，同时在近期递交了于中国国内上市的申请；

此外，中国先声药业的先诺欣（SIM0417）上市申请（NDA）获国家药品监督管理局（NMPA）以药品特别审批程序受理；中国君实生物的VV116已开展了三期临床试验，距离上市越来越近；中国众生药业的RAY1216、中国广生堂的GST-HG171也已进入了二/三期临床试验。

得益于公开的实验、临床数据，我们能够对众多新冠口服药的疗效一探究竟。

2022年10月，来自香港大学李嘉诚医学院的研究人员们，在国际顶尖医学期刊《柳叶刀》上发表了论文，内容是针对2022年2月-5月，香港第五波疫情（主要为奥密克戎BA.2.2毒株）期间的新冠患者进行的跟踪研究。

香港大学研究人员发表于国际顶尖医学期刊《柳叶刀》的报告

在超过107万名未住院的患者中，研究团队挑选了5663名患者进行了Paxlovid治疗，在这5663名患者中，85.9%的人在60岁以上，疫苗完全接种率为33.4%；另一组则挑选了4983名患者进行了莫诺拉韦胶囊的治疗，他们中，88.7%的人在60岁以上，疫苗完全接种率为16.1%。

最终的结论显示，在接受了Paxlovid治疗的小组中，患者的死亡风险降低了66%，住院风险降低了24%，住院后疾病进展风险降低了43%，院内死亡风险降低了75%。

而在莫诺拉韦治疗组，患者的死亡风险降低了24%，未显著降低住院风险，住院后疾病进展风险降低43%，院内死亡风险降低了47%。

在世界卫生组织官方发布的新冠抗病毒治疗指南中，Paxlovid被列为“强烈推荐”，默沙东公司的莫诺拉韦胶囊则被列为“视条件推荐”。从众多公开数据来看，Paxlovid和莫诺拉韦是目前世界上效果最好的两款新冠口服药。而好消息是，第一批莫诺拉韦已于1月13日正式运抵中国，根据1月10日天津市医药采购中心官网公示，其首发报价为1500元/瓶，一瓶即一疗程的用量。随着莫诺拉韦铺货量的持续增加，Paxlovid的紧缺程度和民间价格，应该会有一定程度的缓解，重症患者也会有更多的选择。

更好的消息是，国产的新冠口服药也在迎头赶上。可以预见的是，在2023年，至少会有1-2款的国产新冠口服药获批上市，它们也经历了临床试验的考验，获得了众多数据的佐证。

【多款国产新冠口服药正快马加鞭，上市只是时间问题】

除了已上市的阿兹夫定外，在国产新冠口服药中，最受关注的无疑是君实生物的VV116。关于它的研究，在2022年两次登上著名医学期刊《新英格兰医学杂志》。

据介绍，VV116是在基于2020年当红新冠注射药“瑞德西韦”的衍生药品。虽然众多科学家都对瑞德西韦治疗新冠病毒的疗效提出了质疑，但至今，世界卫生组织仍将瑞德西韦，列为了治疗新冠的静脉注射推荐药物。

在2022年12月28日发表的这篇报告中，由上海交通大学医学院附属瑞金医院牵头开展的临床试验结果被公开展示。研究共纳入822例确诊为伴有进展高风险的轻度至中度新冠成人患者，按照1:1的比例，分别接受VV116和Paxlovid的治疗。

VV116组和Paxlovid组在“至持续症状消失的时间”、“至首次SARS-CoV-2核酸阴性时间”方面表现类似，中位时间均为7天。

此外，因为两组患者均未发生进展为重度/危重新冠或死亡，VV116对于住院、重症的减缓作用并未得到验证。

据媒体报道，君实生物投资关系部门相关人士称，目前VV116药品还未提交上市申请，监管部门认为，目前的三期试验结果还不足以批准上市，需要更多的数据支持。

先声药业

此外，先声药业的先诺欣，马上将成为第二款上市的国产新冠口服药。1月16日，先声药业发布公告称，先诺欣的新药上市申请（NDA）获国家药品监督管理局（NMPA）以药品特别审批程序受理，获批上市后将用于轻型和中型新冠病毒感染（COVID-19）成年患者的治疗。此外，先诺欣的另一亮点是，它是国内外第一个针对奥密克戎毒株感染者达成“以咳嗽、鼻塞流涕、咽痛、发热、头痛、肌肉或全身痛等11个症状持续恢复”为主要终点的III期注册临床研究。

众生药业的RAY1216也进展迅速。1月3日，众生药业发布公告，表示三期临床试验全部患者已经入组，其同样使用了3CL蛋白酶抑制技术路线。

广生堂GST-HG171也发布了最新进展。企业表示，其新冠口服药的转阴优于Paxlovid。据媒体报道，广生堂证券部人士解释，“虽然靶点相同，但不同企业目前正在研制的新冠口服药的区别，更多是化合物结构上的差异，最终还是要看各家企业研发药物的三期临床试验结果”。

得益于众多公开披露的研究成果，我们的确能够积极地展望国产新冠口服药的前景。而且，各项详尽的数据，各类口服药的试验依据、试验标准和疗效，都将左右医院和患者的最终选择。如同疫苗研发初期时，全球各大药企加快研发速度一样，新冠口服药的“内卷”也在悄然进行着。只有出现更多的竞争，患者才能选择到效果最好的药物，同时拥有更多真正有效的选择。

【结语】

无论进入医保与否，新冠口服药都是2023年人们最为关注的内容之一。自2020年疫情全面暴发以来，新冠病毒成为了萦绕在人类头顶的阴霾。除了自我防护、调整心态以外，科技的快速发展，才是人类走出新冠的最重要条件。2021年，新冠疫苗全面铺开；2022年，奥密克戎致死率降低，新冠口服药出现；2023年，我们的生活逐步回到正轨，但仍不可忽视新冠病毒的威胁。新冠口服药并不是抗疫的终点，它还有很多的缺点和不足，但是，依靠科学的力量，我们正在一点一点地找回希望。

来源：大河报·豫视频 编辑：牛中振

关键词： 利托那韦 阿兹夫定 医学期刊 临床试验 艾滋病患者